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上海生科院揭示四膜虫端粒酶组分p75-p45-p19是其独特的CST复合物

日期:2022年06月18日

       国际学术期刊《NatureStructuralandMolecularBiology》发表了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所国家蛋白质科学中心(上海)雷鸣课题组的最新研究成果, TheTetrahymenatelomerasep75p45p19subcomplexisauniqueCSTcomplex, 揭示了端粒酶成分. p75-p45-p19 构成了四膜虫中独特的 CST 复合体。端粒是真核生物染色体的最末端区域。
       虽然它们不具有编码蛋白质的功能,

但端粒在染色体上的保护功能在基因完整性的调节和细胞生理的其他方面起着至关重要的作用。
       异常长度与癌症和过早衰老等疾病密​​切相关。大多数真核生物可以使用端粒酶来调节端粒长度。
       在端粒研究领域独特的模式生物四膜虫中, TERT、TER和p65构成了端粒酶的催化核心。此外, 端粒酶的其他三种蛋白质成分p75、p45和p19可以形成亚复合体,

其中任何一种成分的缺失都会导致四膜虫的端粒DNA长度异常, 表明7-4-1复合物在调节端粒稳定性中起重要作用。然而, 到目前为止, p75、p45 和 p19 发挥这些作用的结构和功能分子机制尚不清楚。
       在这项研究中,

万冰冰及其同事在雷鸣研究员的指导下, 成功解析了p19、p45C和p45N-p19的晶体结构。 CST 复合物(由包括 Cdc13/Ctc1-Stn1-Ten1 在内的三种蛋白质组成)是端粒末端形成和保护的关键因素。它在酵母、植物和动物等真核生物中高度保守, 但在四膜虫中没有关于同源蛋白的信息报道。令人惊讶的是, 尽管一级序列同源性较差, 但上述三级结构比对结果表明 p45 和 p19 与 Stn1 和 Ten1 极为相似。与 CST 复合物相似, p75、p45 和 p19 可以形成稳定的异源三聚体, 并且可以特异性识别和结合四膜虫中的端粒单链 DNA。进一步的体内实验表明, 野生型 p45 和 p19 的过表达导致端粒显着缩短, 而无法结合 p45 的突变型 p19 的过表达导致 G 链长度异常增加, 而 C 链长度几乎没有改变。上述结果表明, 端粒酶的7-4-1亚复合体是四膜虫中的CST复合体,

7-4-1在协调四膜虫端粒G链和C链DNA合成中的重要作用。万冰冰、唐婷为共同第一作者, 雷明、吴健为共同通讯作者。该研究工作得到了国家科技部、国家自然科学基金委、中科院战略性先导科技专项(B型)的资助。

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